In der New Yorker Feuerwache haben die Ghostbusters ein streng geheimes Forschungslabor eingerichtet, um die Geisterjagd auf das nächste Level zu heben. Doch als die Entdeckung eines antiken Artefakts eine Geisterarmee freisetzt, die die Stadt mit einem Todesschauer überzieht, müssen die alten und die neuen Ghostbusters gemeinsame Sache machen, um die Welt vor einer zweiten Eiszeit zu bewahren.